转基因猪器官移植创存活时间纪录

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2023年7月，Robert Montgomery在纽约准备将猪肾移植到一名脑死亡男子体内。图片来源：Shelby Lum

科学家成功阻止了人类受体对猪肾的排斥反应。一枚猪肾在美国一名57岁的脑死亡男性体内存活了61天，创下了转基因猪器官在脑死亡患者体内存活时间最长的纪录。

在11月13日发表于《自然》的两篇论文中，研究人员揭示了导致人类免疫系统排斥移植器官的主要原因。他们表示，这些发现将有助于改善活人接受他人或动物器官移植的预后。

美国马里兰大学医学院的临床研究员Muhammad Mohiuddin说：“在我看来，这是逆转排斥反应的第一个例证。”他于2022年主导完成了全球首例活人猪心脏移植手术。

过去3年间，有十几名活人接受了转基因猪器官移植，包括心脏、肾脏、肝脏及胸腺。但其中大多数器官最终因失去功能或不再为免疫抑制治疗提供帮助而被移除。其他接受者则在移植不久后死亡。

此次，除猪肾外，这名男性接受者还被移植了猪胸腺——这种小腺体能训练人体免疫系统将猪细胞识别为自身的一部分。论文作者、美国纽约大学朗格尼移植研究所的Robert Montgomery指出，猪胸腺可能在延长猪器官存活时间方面发挥了关键作用。他说，在以往的非人灵长类动物实验中，与胸腺一起移植的肾脏比单独移植的肾脏存活率更高。

最近的猪器官移植手术于2023年7月14日在纽约大学朗格尼医学中心进行。供体猪由美国弗吉尼亚州生物技术公司United Therapeutics旗下子公司Revivicor提供，其肾脏和胸腺均经过一次基因改造，移除了GGAT1基因，以阻止细胞产生α-半乳糖。在非人灵长类动物的移植手术中，α-半乳糖被发现会引起器官排斥反应。

移植后，猪肾初期表现健康并产生了尿液。但术后第33天，肾功能突然下降，活检显示该器官正遭受抗体排斥与破坏。研究团队置换了接受者的血浆，并注射了类固醇和一种名为pegcetacoplan的药物，后者能够防止免疫系统破坏猪细胞。但在第49天，另一次活检发现了一种不同类型的排斥反应，且炎症细胞已渗透到肾脏表面。在使用一种能够破坏T细胞的免疫抑制剂进行治疗后，器官排斥反应得到遏制，肾功能也完全恢复。研究团队最终在第61天终止了试验。

移植后，研究团队还分析了接受者的血液，以摸清免疫系统在分子水平上的反应。结果显示，猪肾脏与排斥反应相关的基因，如CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达增加了，而当排斥反应停止后，这些基因的表达便减少了。第33天观察到了巨噬细胞和自然杀伤细胞（一种T细胞）的水平显著升高，它们属于先天免疫系统的重要组成部分。Mohiuddin指出，这表明T细胞在排斥反应中的作用比先前认为的更重要。他补充说，对接受者的血液进行分析，将有助于临床医生早期识别并抑制排斥反应。

Montgomery指出，该案例为猪器官的基因改造提供了重要参考。目前多数移植用猪器官来自至少经过10次基因改造的供体猪，以降低排斥风险。但他强调，只要移除GGATI基因就足以防止发生器官排斥。目前，科学家能够培育出这种经过改造的猪，而多次改造的猪则需要通过克隆技术培育。

但Montgomery承认，经最少基因编辑的猪器官的有效性，仍需在脑死亡和活人身上开展进一步验证。其团队正与United Therapeutics公司开展临床试验。此前，他们曾将这样编辑的一枚猪肾移植到一个活人体内，但因后者患有心力衰竭，移植在两个月内失败。